難病アミロイド病治療薬へと応用可能な新規化合物の創製に成功
ポイント
- トランスサイレチン（TTR）の凝集?沈着は難病アミロイド病を引き起こすが、本疾患に対する有効な低分子医薬品はタファミジス（ビンダケル?）しか存在しない。
- 尿酸排泄促進薬ベンズブロマロンを基盤とした研究を展開した結果、タファミジスの効果を高めた新規化合物の創製に成功した。
- 開発した化合物はヒト血漿中でTTRに対して特異的に結合し、アミロイド線維形成を強力に阻害することから、新規アミロイド病治療薬として極めて有望である。
概要
富山大学学術研究部工学系 生体機能性分子工学研究室の豊岡尚樹 教授、岡田卓哉 助教、同大学の薬学?和漢系 構造生物学研究室の水口峰之 教授、横山武司 助教らの研究グループは、国指定難病（※1）であるアミロイド病の新たな治療薬へと応用可能な化合物の創製に成功しました。今回、新たに創製した化合物は尿酸排泄促進薬であるベンズブロマロン（※2）の類縁体です。トランスサイレチン（TTR）（※3）は安定なタンパク質ですが、特定の条件下あるいは遺伝的要因によってアミロイド線維を形成し、末梢神経?心臓?眼などに沈着して重篤な機能障害を引き起こします。これはアミロイド病と呼ばれ、難病に指定されていますが、本疾患に対する有効な低分子医薬品はタファミジス（ビンダケル?）（※4）しかありません。今回、新たに化学合成したベンズブロマロン類縁体はタファミジスよりも強く結合し、アミロイド線維形成を強力に阻害することから新たなアミロイド病治療薬として極めて有望であると期待されます。
本研究成果は、2024年4月26日（金）に医薬品化学分野の権威ある米国化学会誌「Journal of Medicinal Chemistry」（オンライン版）にオンライン掲載されました。
用語解説
（注1）難病
発病の原因が明確でないために治療方法が確立しておらず、長期療養を必要とする希少な疾患。
（注2）ベンズブロマロン
腎臓において尿酸の排泄を促す薬剤のひとつである。痛風の第一選択薬であるアロプリノールが有効でなかった場合、あるいは過度の副作用が生じた際に使用される薬剤。
（注3）トランスサイレチン（TTR）
アミロイド線維を形成するタンパク質のひとつであり、主に肝臓で合成される。甲状腺ホルモンであるチロキシンやビタミンA1 として知られるレチノールの輸送を担っている。
（注4）タファミジス（商品名：ビンダケル?）
TTRの安定化に寄与し、アミロイド線維の形成を阻害することによって、アミロイド病の進行を遅らせることができる低分子医薬品。
研究内容の詳細
難病アミロイド病治療薬へと応用可能な新規化合物の創製に成功[PDF, 647KB]
論文情報
論文名
Development of benziodarone analogues with enhanced potency for selective binding to transthyretin in human plasma
著者
Mineyuki Mizuguchi(1,*), Yusuke Nakagawa(2), Takeshi Yokoyama(1), Takuya Okada(2,3,*),Kanako Fujii(4), Kanoko Takahashi(5), Nguyen Ngoc Thanh Luan(2), Yuko Nabeshima(1), Kayoko Kanamitsu(6), Shinsaku Nakagawa(7), Shiori Yamakawa(8), Mitsuharu Ueda(8), Yukio Ando(9),Naoki Toyooka(2,3,*)
(1)Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of Toyama, Toyama, 930-0194,Japan.
(2)Graduate School of Innovative Life Science, University of Toyama, Toyama 930-8555, Japan.
(3)Faculty of Engineering, University of Toyama, Toyama 930-8555, Japan.
(4)Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences, University of Toyama,Toyama 930-0194, Japan.
(5)Graduate School of Pharma-Medical Sciences, University of Toyama, Toyama 930-8555, Japan.
(6)Graduate School of Pharmaceutical Sciences, the University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
(7)Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Osaka 565-0871,Japan.
(8)Department of Neurology, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto 860-8556, Japan.
(9)Faculty of Pharmaceutical Sciences, Nagasaki International University, Sasebo 859-3298, Japan.
掲載誌
Journal of Medicinal Chemistry
DOI
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02286
お問い合わせ
富山大学学術研究部薬学?和漢系
- TEL: 076-434-7595(直通)
- 教授 水口 峰之 E-mail:
- 助教 横山 武司 E-mail:
富山大学学術研究部工学系
- TEL: 076-434-6859(直通)
- 教授 豊岡 尚樹 E-mail:
- 助教 岡田 卓哉 E-mail:
